L'immunotherapie
Qu’est-ce que l’immunotherapie?
Qu’est-ce que le système immunitaire ?
Il s’agit de l’ensemble des mécanismes par lesquels l’organisme se défend par exemple contre les virus ou bactéries au quotidien mais aussi l’ensemble des mécanismes par lesquels l’organisme élimine toutes les cellules ‘anormales’ y compris en théorie les cellules cancéreuses
On distingue 2 types principaux d’immunité à savoir l’immunité non spécifique innée (médiée par exemple par les macrophages ou les cellules dites ‘NK’ pour ‘natural killer’) et l’immunité spécifique adaptative (médiée par les lymphocytes)
En ce qui concerne l’immunité spécifique on distingue l’immunité cellulaire médiée par les lymphocytes T et l’immunité humorale (extra cellulaire) médiée par les lymphocytes B (qui fabriquent les anticorps)
On distingue schématiquement 3 familles de lymphocytes T à savoir les ‘cytotoxiques’ (CD8) qui ont pour rôle la destruction directe des cellules, les lymphocytes ‘helpers’ (CD4), qui aident entre autre au fonctionnement des CD8 en recrutant par exemple des molécules appelées cytokines, enfin les lymphocytes T régulateurs qui sont les pompiers du système immunitaire et régulent l’activité des CD4/CD8.
Comment cancer et système immunitaire interagissent-ils ?
Le tissu cancéreux est particulier en ce sens qu’il a pour origine l’organisme même auquel il s’attaque.
C’est pourquoi le tissu cancéreux utilise les outils du système immunitaire pour échapper à ce dernier, par exemple en s’entourant de lymphocytes T régulateurs immunosuppresseurs par nature.
La cellule cancéreuse peut aussi muter et devenir quasi immortelle (en activant par exemple de façon systématique, après mutation, des composants de sa paroi, dits ‘récepteurs transmembranaires’, de façon indépendante du milieu, et donc des molécules environnantes censées les activer, autorisant une division cellulaire automatique via l’activation, ainsi non régulée, des voies dites « tyrosines kinases »).
Le prix Nobel a été attribué en 2018 à Allison et Honjo pour la découverte des molécules ‘check point inhibitors’ respectivement CTLA4 et PD1. La protéine CTLA4 est surexprimée par certains cancers bloquant ainsi le travail des cellules présentatrices de l’antigène, responsable de la 1ère étape de l’activation de la réponse immunitaire, au sein du ganglion. La protéine PD1 est elle aussi surexprimée par les cancers bloquant la capacité des lymphocytes cytotoxiques à se fixer sur les cellules cancéreuses et donc à les détruire.
La réponse immunitaire adaptée à la lutte contre le cancer est « globalement » appelée Th1 et regroupe l’immunité non spécifique et l’immunité spécifique intracellulaire, au contraire de la TH2 essentiellement humorale.
Quel est le principe de l’immunothérapie ?
L’idée est d’aider le système immunitaire à devenir plus efficace contre le cancer c’est-à-dire en stimulant la réponse TH1.
L’immunothérapie consiste ainsi à contrôler les lymphocytes T régulateurs immunosuppresseurs, à contrôler les voies tyrosines kinases suractivées, à débloquer le système des molécules dites « check point inhibitors » …
Ces thérapeutiques sont utilisées sous réserve de la présence d’une mutation sur le génome tumoral justifiant leur utilisation.
Des thérapeutiques complexes et coûteuses, inadaptées à la médecine Vétérinaire, sont par ailleurs développées, par exemple sur les hémopathies chez l’Homme.
Bref au fur et à mesure de la compréhension des mécanismes intimes de la réponse immunitaire anti cancéreuse, la recherche permet de développer des médicaments permettant la levée des blocages de cette dernière par le cancer
Les solutions d’immunothérapie ont potentiellement une application sur la plupart des cancers.
La recherche actuelle tente de comprendre quels sont les mécanismes à l’origine des échecs thérapeutiques en immunothérapie ‘creusant’ ainsi un peu plus loin dans le détail du fonctionnement du système immunitaire.
On peut évoquer la capacité des tumeurs à muter au cours de leur évolution changeant ainsi leur sensibilité au médicament initial, le microenvironnement tumoral peut également influencer par sa composition, des travaux sont aussi développés sur le microbiote intestinal.
Enfin l’épigénome (essentiellement des protéines dites ‘histones’ sur lesquelles s’enroulent les hélices d’ADN) permet aujourd’hui de commencer à comprendre l’influence de l’environnement, du stress, de l’obésité, du sport, de l’alimentation, sur le cancer, à la fois sur sa survenue, sa sensibilité au traitement etc… Des mutations peuvent en effet survenir sur ces molécules d’histones, ces mutations sont transmissibles chez un individu donné sans pour autant faire partie du génome. Des ‘épimédicaments’ sont en cours de développement chez l’Homme.
Quels sont les molécules/techniques d’immunothérapie anti cancéreuse à notre disposition en médecine vétérinaire ?
La chimiothérapie métronomique consiste à donner des petites doses de chimiothérapie (cyclophosphamide, chlorambucil) permettant de réguler négativement les lymphocytes T régulateurs
Certains anti inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés pour leur effet anti angiogénèse (limitant ainsi la capacité des cancers à fabriquer des vaisseaux sanguins)
2 médicaments (Masivet et Palladia) sont disponibles chez le chien mais utilisables chez le chat, il s’agit d’inhibiteurs des voies tyrosines kinases (cf supra). La littérature scientifique vétérinaire contient de nombreuses preuves en faveur de leur efficacité sur de nombreuses tumeurs (carcinomes, mélanomes etc…) hormis leur indication princeps sur les mastocytomes canins.
D’autres médicaments tels que la rapamycine ou le thalidomide peuvent également être utilisés.
Il peut également être proposé la fabrication d’un auto vaccin avec une biotech Toulousaine (APAVAC) consistant à prélever du tissu tumoral frais, à modifier ce tissu puis à le réinjecter, une fois modifié, sous la forme d’injection sous cutanée au patient, en espérant que ces modifications permettront une meilleure reconnaissance du tissu tumoral par le système immunitaire.
Nous proposons à Eiffelvet, lorsque c’est possible, de séquencer le génome tumoral des tumeurs canines à condition qu’une chirurgie ait été effectuée au préalable auprès d’une biotech Californienne (FIDOCURE), permettant d’affiner de façon plus spécifique ces protocoles d’immunothérapie.
Nous utilisons également à Eiffelvet une technique de radiothérapie particulière dites ‘per opératoire’ pendant la chirurgie consistant à irradier le lit tumoral avant suture avec des petites doses de rayons utilisant des photons (dose de 8gy) dont on sait aujourd’hui qu’elle permet de changer le ‘phénotype’ du microenvironnement cellulaire du tissu conjonctif lui permettant ainsi de mieux contrôler les éventuelles cellules cancéreuses en son sein.
Nos protocoles d’immunothérapie peuvent être utilisés comme seul traitement. Ils peuvent être associés à de la radiothérapie voire être utilisés ‘en switch’ c’est à dire après un traitement anti cancéreux classique (associant souvent chimiothérapie et radiothérapie +- précédées d’une chirurgie).
Nous travaillons également avec une biotech Française ‘Invectys’ développant des vaccins anti cancers ciblant la télomérase. Nous avons d’ores et déjà réalisé des essais cliniques sur le mélanome buccal canin et les lymphomes canins.
L’immunothérapie est sans aucun doute une voie d’avenir essentielle en cancérologie Vétérinaire comme en cancérologie Humaine.
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